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Zweifel an der Wirksamkeit von NSAR gegen die Post-ERCP-Pankreatitis ?

Thomas Rösch, Hamburg

Gastroenterology 2016 Apr;150(4):911-7; Epub 2016 Jan 9. Lancet 2016 Jun 4; 387(10035):2293-301. . Epub 2016 Apr 28.

CLINICAL-PANCREAS Rectal Indomethacin Does Not Prevent Post-ERCP Pancreatitis in Consecutive Patients
John M. Levenick,1,2 Stuart R. Gordon,1 Linda L. Fadden,1 L. Campbell Levy, 1 Matthew J. Rockacy,1 Sarah M. Hyder,1 Brian E. Lacy,1 Steven P. Bensen,1 Douglas D. Parr,3 and Timothy B. Gardner1
1Section of Gastroenterology and Hepatology, 3Investigational Pharmacy, Dart-mouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, New Hampshire; 2Section of Gastroentero-logy and Hepatology, Penn State Hershey Medical Center, Hershey, Pennsylvania

This article has an accompanying continuing medical education activity on page e19. Learning Objective: Upon completion of this test, successful learners will be able to: (1) define post-ERCP pancraetitis; (2) discuss the efficacy of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancre-atitis; (3) identify risk of UGI bleeding among ERCP patients given rectal indomethacin.

Backround & Aims

Rectal indomethacin, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, is given to prevent pancreatitis in high risk patients undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP), based on findings from clinical trials. The European Society for Gastrointestinal Endoscopy guidelines recently recommended prophylactic rectal indomethacin for all patients undergoing ERCP, including those at average risk for pancreatitis. We performed a randomized controlled trail to investigate the efficacy of this approach.

Methods

We performed a prospective, double-blind, placebo controlled trial of 449 consecutive patients undergoing ERCP at Dartmouth Hitchcock Medical Center, from March 2013 through December 2014. Approximately 70% of the cohort were at average risk for PEP. Subjects were assigned randomly to groups given either a single 100-mg dose of rectal indomethacin (n=223) or a placebo suppository (n=226) during the procedure. The primary outcome was the development of post-ERCP pancreatitis (PEP), defined by new upper-abdominal pain, a lipase level more than 3-fold the upper limit of normal, and hospitalization after ERCP for 2 consecutive nights.

Results

There were no differences between the groups in baseline clinical or procedural characteristics. Sixteen patients in the indomethacin group (7.2%) and 11 in the placebo group (4.9%) developed PEP (P 0.33). Complications and the severity of PEP were similar between groups. Per a priori protocol guidelines, the study was stopped owing to futility.

Conclusions

In a randomized controlled study of consecutive patients undergoing ERCP, rectal indomethacin did not prevent post-ERCP pancreatitis.
ClincialTrials.gov no: NCT01774604.


ClincialTrials.gov no: NCT01774604.

Routine pre-procedural rectal indometacin versus selctive post-procedural rectal indometacin to prevent pancreatitis in patients undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a multicentre, single-blinded, randomised controlled trial
Hui Luo, Lina Zhao, Joseph Leung, Rongchun Zhang, Zhiguo Liu, Xiangping Wang, Biaoluo Wang, Zhanguo Nie, Ting Lei, Xun Li, Wence Zhou, Lingen Zhang, Qi Wang, Ming Li, Yi Zhou, Qian Liu, Hao Sun, Zheng Wang, Shuhui Liang, Xiaoyang Guo, Qin Tao, Kaichun Wu, Yanglin Pan, Xuegang Guo, Daiming Fan

SUMMARY

Background

Rectal indometacin decreases the occurrence of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP). However, the population most at risk and the optimal timing of administration require further investigation. We aimed to assess whether pre-procedural administration of rectal indometacin in all patients is more eff ective than post-procedural use in only high-risk patients to prevent post-ERCP pancreatitis.

Methods

We did a multicentre, single-blinded, randomised controlled trial at six centres in China. Eligible patients with native papilla undergoing ERCP were randomly assigned in a 1:1 ratio (with a computer-generated list) to universal pre-procedural indometacin or post-procedural indometacin in only high-risk patients, with stratification by trial centres and block size of ten. In the universal indometacin group, all patients received a single dose (100 mg) of rectal indometacin within 30 min before ERCP. In the risk-stratified, post-procedural indometacin group, only patients at predicted high risk received rectal indometacin, immediately after ERCP. Investigators, but not patients, were masked to group allocation. The primary outcome was overall ocurrence of post-ERCP pancreatitis. The analysis followed the intention-to-treat principle. This study was registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02002650.

Findings

Between Dec 15, 2013, and Sept 21, 2015, 2600 patients were randomly assigned to universal, preprocedural indometacin (n=1297) or risk-stratified, post-procedural indometacin (n=1303). Overall, post-ERCP pancreatitis occurred in 47 (4%) of 1297 patients assigned to universal indometacin and 100 (8%) of 1303 patients assigned to risk-stratifi ed indometacin (relative risk 0·47; 95% CI 0·34–0·66; p<0·0001). Post-ERCP pancreatitis occurred in 18 (6%) of 305 high-risk patients in the universal group and 35 (12%) of 281 high-risk patients in the risk-stratifi ed group (p=0·0057). Post-ERCP pancreatitis was also less frequent in average-risk patients in the universal group (3% [29/992]), in which they received indometacin, than in the risk-stratifi ed group (6% [65/1022]), in which they did not receive the drug (p=0·0003). Other than pancreatitis, adverse events occurred in 41 (3%; two severe) patients in the universal indometacin group and 48 (4%; one severe) patients in the risk-stratified group. The most common adverse events were biliary infection (22 [2%] patients vs 33 [3%] patients) and gastrointestinal bleeding (13 [1%] vs ten [1%]).

Interpretation

Compared with a risk-stratified, post-procedural strategy, pre-procedural administration of rectal indometacin in unselected patients reduced the overall occurrence of post-ERCP pancreatitis without increasing risk of bleeding. Our results favour the routine use of rectal indometacin in patients without contraindications before ERCP.

Was Sie über diese Arbeiten wissen sollten

Der Einsatz von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) wie zum Beispiel Indometacin oder Diclofenac zur Prävention der post-ERCP-Pankreatitis (PEP) wurde durch zahlreiche Studien weltweit belegt obwohl nicht alle positive Effekte zeigen konnten. Wie häufig heutzutage, gibt es zu diesem Thema inzwischen mehr Metaanalysen als Originalarbeiten/randomisierte Studien, nämlich 20 (!). Wenn man in PubMed mit den Begriffen “ERCP UND Pankreatitis UND NSAID UND Metaanalyse” sucht: Die drei jüngsten Veröffentlichungen schlossen in ihre Metaanalyse 91, 132, and 113 randomisierte Studien ein, also weniger, als es Metaanalysen gibt. Sie berichteten jeweils von der Überlegenheit der NSARs mit einer Risikoreduktion von 0,24 (OR für Diclofenac) oder 0,59 (OR für Indometacin)1, einer Risikoreduktion von insgesamt 0,52 für beide Substanzen2, oder 0,59 wiederum für beide Substanzen3. Die letztgenannte Metaanalyse ist besonders bemerkenswert, da sie keinen Effekt für Indometacin zeigt, weiterhin keinen bei männlichen Patienten, sowie keinen für die Sphincter-Oddi-Dyskinesie3;  letztere Erkrankung war ja das Primär-Beispiel für eine Hochrisiko-ERCP-Konstellation mit der alles begann; hierfür wurden in einer initialen  NEJM-Publikation von 2012 signifikante Unterschiede für Indometacin gezeigt4.

Trotz dieser Vielzahl von Metaanalysen zeigt ein näherer Blick auf die Studien, dass die Situation nicht so einfach ist, und wir es mit mehreren Limitationen der einzelnen Arbeiten zu tun haben. Deswegen ist es immer noch unklar, ob NSARs in Hochrisikofällen oder bei allen ERCPs wirklich von Vorteil sind. Man könnte zum Beispiel mit der Frage beginnen, ob Indometacin und Diclofenac vollständig vergleichbar sind. Indometacin erreicht seinen maximalen Plasmaspiegel 30-120 Minuten nach rektaler Applikation, mit einer Plasmahalbwerts-Eliminationszeit von 2 Stunden. Diclofenac erreicht seine maximalen Plasmaspiegel 30 Minuten nach rektaler Applikation, die Plasmaelimination verläuft ähnlich. Also scheinen beide Substanzen doch sehr ähnlich und somit (fast ?) austauschbar zu sein. I.m. Applikation von Diclofenac führt zu frühzeitigeren Plasma-Peaks (10-20 Minuten). Das Timing der NSAR Gabe könnte daher für den Erfolg entscheidend sein: Da alle früheren Studien über die medikamentöse Behandlung der (nicht ERCP induzierten) Pancreatitis negative Ergebnisse zeigten5, könnte der entscheidende Faktor in der Prävention der PEP eine frühzeitige Gabe vor einer möglichen Pankreasschädigung (hier durch die ERCP) sein; das Prinzip wäre also hier “je früher, desto besser”. Trotzdem wissen wir nicht genau, ob ein Zäpfchen 30 Minuten vor der ERCP ebenso effektiv ist wie dasselbe, das nach einer ERCP verabreicht wird: Mit der Variationsbreite der Resorption von Indometacin beispielsweise könnte eine prä-ERCP Applikation zu einem maximalen Plasmaspiegel während der ERCP führen, während, mit langsamerer Resorption, ein Zäpfchen, das nach der ERCP gegeben wird, erst 2 Stunden später im Blut erscheint, wenn der Schaden möglicherweise schon seine Wirkung entfaltet. Lassen Sie uns also die beiden neuesten Studien ansehen.

Die erste Studie kommt aus den USA und plante, etwa 1400 Fälle einzuschließen, in der Fallzahl-Berechnung sollte die post-ERCP-Pancreatitis-Rate von 5% auf 2,5% bei unselektionierten Fällen abgesenkt werden. Eine geplante Interimanalyse nach 25% der eingeschlossenen Fälle (N = 449) zeigte keinen Unterschied in den PEP-Raten und die Studie wurde deswegen abgebrochen. Das könnte man zunächst einmal kritisieren, wir nehmen jedoch an, dass die Statistiker der Studie sowie auch der Zeitschrift dies genau unter die Lupe genommen habe. Eine andere Einschränkung der Studie, die ernst zu nehmen ist, ist allerdings, dass etwa 30% der Fälle in beiden Gruppen bereits eine ERCP mit Papillotomie hatten, eine Patientenpopulation mit bekanntem niedrigerem Risiko einer PEP. Im Paper wird eine Subgruppen-Analyse der verschiedenen Hochrisiko-Fallgruppen versucht, aber die Fallzahl (mit insgesamt 27 Pankreatitis-Fällen) ist bei weitem nicht groß genug für eine valide Analyse6.  Trotzdem ist dies nicht die einzige negative Studie, die kürzlich über NSARs publiziert wurde. Eine andere Studie aus Japan, die 407 primäre ERCPs zu entweder rektaler Diclofenac-Gabe (100 mg) oder Placebo randomisierte (keine Zeitangaben der rektalen Gabe) fand keinen Unterschied in den Pankreatitisraten (9,8% versus 9,4%)7. Eine andere Studie aus Korea wandte Diclofenac intramuskulär an – der schnellste Weg zu maximalen Plasmaspiegeln (siehe oben) – und zeigte wiederum keinen Unterschied im Vergleich zu Plazebo bei 343 Patienten8.

Die andere Studie kommt aus China und ist riesig. Die Fallzahlberechnung geht von exakt den selben Annahmen aus wie die amerikanische Studie, erreicht aber die doppelte Fallzahl (N = 2600), lediglich die Power wurde mit 90% statt 80% angegeben. Allerdings hat die Studie ein grundsätzlich unterschiedliches Design, sie vergleicht nämlich die Routineanwendungen bei allen (primären) ERCP versus den Einsatz nur in Hochrisikofällen. In dieser Studie wurden die Pankreatitisraten in der Gruppe mit genereller Gabe signifikant reduziert im Vergleich zur selektiven Gabe von Indometacin. Dieses Studiendesign basiert bereits auf der Annahme, dass NSARs grundsätzlich von Vorteil sind, und die einzige offene Frage dann die Anwendung bei allen oder nur bei Hochrisikopatienten ist. Die Pankreatitisraten insgesamt in beiden Gruppen waren 4% bei globaler Anwendung, versus 8% in der selektiven Studiengruppe9.

Diese chinesische Studie schien die Gutachter von Lancet durch die schiere Fallzahl so beeindruckt zu haben, dass ein nicht ganz unwichtiges Detail übersehen wurde: Beide Gruppen waren in der Indometacin-Anwendung möglicherweise fundamental unterschiedlich: Die Gruppe, in der Indometacin in allen ERCP-Fällen verabreicht wurde, setzte die Gabe auf 30 Minuten vor der ERCP fest. Die Gruppe, in der Indometacin nur bei Hochrisikofällen verabreicht wurde, bekam das Zäpfchen erst nach der ERCP, da die Entscheidung oft erst während der ERCP gefällt wurde oder werden konnte. Es ist ebenfalls bemerkenswert, dass, wenn man die Hochrisikopatienten in beiden Gruppen analysiert, sich hier ebenfalls Unterschiede zeigten, die sich eigentlich nicht zeigen dürften: Die Untergruppe von Hochrisikopatienten in der Studiengruppe, in der alle Patienten Indometacin bekamen, hatten mit 6% ein ebenfalls deutlich niedrigeres Pancreatitisrisiko als die Hochrisikogruppe in der Vergleichsstudiengruppe (12%); dieser Unterschied war signifikant (p=0.0057). Das könnte zum Beispiel bedeuten, dass die unterschiedliche Zeit der Verabreichung des rektalen Indometacin doch einen Einfluss hatte, und dass zumindest in Hochrisikogruppen eine frühere Anwendung besser ist als eine spätere.

So könnte man diese Metaanalysen bezichtigen, Äpfel mit Birnen, oder noch schlimmer, Äpfel mit Schuhen zu vergleichen. Deswegen ist es durchaus berechtigt, eine gewisse Skepsis an den Tag zu legen, was die Anwendung von NSAR in der ERCP-Routine betrifft. Und – Metaanalysen sind oft nicht die Lösung des Problems, sondern das Problem selbst. Ein mehr von inhaltlichem und weniger von formalem Sachverstand geprägter Blick auf diese randomisierten Studien würde überdies nicht schaden.

Literatur

  1. Vadala di Prampero SF, Faleschini G, Panic N, et al. Endoscopic and pharmacological treatment for prophylaxis against postendoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: a meta-analysis and systematic review. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016.
  2. Sajid MS, Khawaja AH, Sayegh M, et al. Systematic review and meta-analysis on the prophylactic role of non-steroidal anti-inflammatory drugs to prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatoraphy pancreatitis. World J Gastrointest Endosc 2015;7:1341-9.
  3. Rustagi T, Njei B. Factors Affecting the Efficacy of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Preventing Post-Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Pancreatitis: A Systematic Review and Meta- analysis. Pancreas 2015;44:859-67.
  4. Elmunzer BJ, Scheiman JM, Lehman GA, et al. A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis. N Engl J Med 2012;366:1414-22.
  5. Talukdar R, Vege SS. Acute pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2015;31:374-9.
  6. Levenick JM, Gordon SR, Fadden LL, et al. Rectal Indomethacin Does Not Prevent Post-ERCP Pancreatitis in Consecutive Patients. Gastroenterology 2016;150:911-7; quiz e19.
  7. Ishiwatari H, Urata T, Yasuda I, et al. No Benefit of Oral Diclofenac on Post-Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Pancreatitis. Dig Dis Sci 2016.
  8. Park SW, Chung MJ, Oh TG, et al. Intramuscular diclofenac for the prevention of post-ERCP pancreatitis: a randomized trial. Endoscopy 2015;47:33-9.
  9. Luo H, Zhao L, Leung J, et al. Routine pre-procedural rectal indometacin versus selective post-procedural rectal indometacin to prevent pancreatitis in patients undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatography: a multicentre, single-blinded, randomised controlled trial. Lancet 2016;387:2293-30

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