NEJM 2018; 379: 2199-2208
ORIGINAL ARTICLE Pantoprazole in Patients at Risk for Gastrointestinal Bleeding in the ICU Original Investigation Population-Based Colonoscopy Screening for Colorectal Cancer A Randomized Clinical Trial |
M. Krag, S. Marker, A. Perner, J. Wetterslev, M.P. Wise, J.C. Schefold, F. Keus, A.B. Guttormsen, S. Bendel, M. Borthwick, T. Lange, B.S. Rasmussen, M. Siegemund, H. Bundgaard, T- Elkmann, J.V. Jensen, R.D. Nielsen, L. Liboriussen, M-H. Bestle, J.M. Elkjaer, D.F. Palmqvist, M. Bäcklund, J.H. Laake, P.M. Bådstøløkken, J. Grönlund, O. Breum, A. Walli, R. Winding, S. Iversen, I.-L. Jarnvig, J.O. White, B. Brand, M.B. Madsen, L. Quist, K.J. Thornberg, A. Møller, J. Wiis, A. Granholm, C.T. Anthon, T.S. Meyhoff, P.B. Hjortrup, S.R. Aagaard, J.B. Andreasen, C.A. Sørensen, P. Haure, J. Hauge, A. Hollinger, J. Scheuzger, D. Tuchscherer, T. Vuilliomenet, J. Takala, S.M. Jakob, M.L. Vang, K.B. Paelestik, K.L.D. Andersen, I.C.C. van der Horst, W. Diepernik, J. Fjølner, C.K.W. Kjer, C. Sølling, J. Karttunen, M.P.G. Morgan, B. Sjøbø, J. Engstrøm, B. Agerholm-Larsen, and M.H. Møller, for the SUP-ICU trial group* |
BACKGROUND
Prophylaxis
for gastrointestinal stress ulceration is frequently given to
patients in the intensive care unit (ICU), but its risks and benefits
are unclear.
METHODS
In
this European, multicenter, parallel-group, blinded trial, we
randomly assigned adults who had been admitted to the ICU for an
acute condition (i.e., an unplanned admission) and who were at risk
for gastrointestinal bleeding to receive 40 mg of intravenous
pantoprazole (a proton-pump inhibitor) or placebo daily during the
ICU stay. The primary outcome was death by 90 days after
randomization.
RESULTS
A
total of 3298 patients were enrolled; 1645 were randomly assigned to
the pantoprazole group and 1653 to the placebo group. Data on the
primary outcome were available for 3282 patients (99.5%). At 90 days,
510 patients (31.1%) in the pantoprazole group and 499 (30.4%) in the
placebo group had died (relative risk, 1.02; 95% confidence interval
[CI], 0.91 to 1.13; P = 0.76). During the ICU stay, at least one
clinically important event (a composite of clinically important
gastrointestinal bleeding, pneumonia, Clostridium
difficile infection,
or myocardial ischemia) had occurred in 21.9% of patients assigned to
pantoprazole and 22.6% of those assigned to placebo (relative risk,
0.96; 95% CI, 0.83 to 1.11). In the pantoprazole group, 2.5% of
patients had clinically important gastrointestinal bleeding, as
compared with 4.2% in the placebo group. The number of patients with
infections or serious adverse reactions and the percentage of days
alive without life support within 90 days were similar in the two
groups.
CONCLUSIONS
Among
adult patients in the ICU who were at risk for gastrointestinal
bleeding, mortality at 90 days and the number of clinically important
events were similar in those assigned to pantoprazole and those
assigned to placebo. (Funded by Innovation Fund Denmark and others;
SUP-ICU ClinicalTrials.gov number, NCT02467621.)
Study Bullet points
PPIs
werden weitgehend routinemäßig auf Intensivstationen zur
Blutungsprävention verwendet, zumindest bei Risikopatienten – ist
das gerechtfertigt? Daten aus
randomisierten Studien über PPI und H2-Blocker (die allerdings meist
geringe Fallzahlen zwischen 60 und 200 einschlossen) wurden in
einigen Metaanalysen zusammengefasst. Die neueren Metaanalysen waren
allerdings nicht eindeutig bezüglich wichtiger Outcomes wie zum
Beispiel Überleben1-3.
Diese
sehr große und deswegen lobenswert randomisierte multizentrische
Studie schloss fast 3300 Patienten ein. Sie zeigte keinen
Überlebensvorteil oder auch verbesserten Gesamt Outcome im Hinblick
auf wichtige klinische Vorkommnisse (clinically important events).
Wohlgemerkt wurde nicht jeder Patient
eingeschlossen, sondern nur Patienten mit erhöhtem Risiko, wie zum
Beispiel Schock, Antikoagulantien- Therapie, Nierenersatztherapie,
Beatmung (mehr als 24 Stunden), Lebererkrankungen und Koagulopathie.
Trotzdem war der Haupt Outcome, nämlich Mortalität nach 90 Tagen,
gut 30% in beiden Gruppen und deshalb in keiner Weise
unterschiedlich.
Andererseits
irgendwelche Vorteile durch die PPI-Therapie? Die Rate der
GI-Blutungen wurde substanziell reduziert, nämlich von 4,2% auf
2,5%. Aus grundsätzlichen
statistischen Erwägungen wurde für diesen wie auch für die anderen
sekundären Outcomes keine Signifikanz berechnet. Trotzdem könnte
angenommen warden, dass bei dieser hohen Fallzahl ein signifikanter
Unterschied vorgelegen haben könnte (das relative Risiko betrug 0,6,
0,41-0,87).
Nebenwirkungen, der Vollständigkeit halber,
traten ebenfalls nicht unterschiedlich häufig auf.
Dies betraf alle Infektionen (um die 17% in beiden Gruppen),
einschließlich Pneumonie (16,2% und Clostridium
difficile-Enterocolitis (1.2-1.5%).
Was
folgern wir daraus? Insgesamt besteht
keine Notwendigkeit für einen routinemäßigen Einsatz der PPI auf
Intensivstation, vermutlich gar keine, wenn man nur auf das Überleben
schaut. Was die möglichen (positiven) Konsequenzen sein könnten,
die Blutungsrate um 40% zu reduzieren (was wahrscheinlich signifikant
ist), sollte aber weiter diskutiert werden.
References
- Alhazzani W, Alshamsi F, Belley-Cote E, et al. Efficacy and safety of stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a network meta-analysis of randomized trials. Intensive care medicine 2018;44:1-11.
- Marker S, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis versus placebo or no prophylaxis in adult hospitalised acutely ill patients-protocol for a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Systematic reviews 2017;6:118.
- Alshamsi F, Belley-Cote E, Cook D, et al. Efficacy and safety of proton pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Critical care (London, England) 2016;20:120.