Achalasie – Stellenwert der endoskopischen Therapie im Lichte der ersten Langzeitdaten für POEM

Till Wehrmann, Wiesbaden

Background

The recently developed technique for peroral endoscopic myotomy (POEM) has been shown to be effective in several short-term studies. Longer termoutcome data are largely non-existent.

Objective

To systematically report clinical outcome with a minimum post-POEM follow-up of 2 years.

Design

All patients treated consecutively by POEM for achalasia at three centres were retrospectively analysed, with a minimum follow-up of 2 years. The main outcome was the rate of POEM failures (Eckardt score >3) related to follow-up time.

Results

Of 85 patients treated, five (5.9%) cases were excluded due to protocol violation or loss to follow-up; the remaining 80 patients (mean age 44.9 years, 54% men) were followed clinically for 29 months (range 24–41). Initial clinical response was observed in 77 cases (96.3%). Clinical recurrences (later failures) were seen in a further 14 cases (17.7%), accounting for a total failure rate of 21.5%. In a multivariate analysis, age and endoscopic reflux signs were independent predictors of treatment success. Of the 17 failures, eight were among the first 10 cases treated in the participating centres. Reflux-associated sequelae included one case of a severe reflux-associated stricture requiring dilatation, and two patients with minor transient Eckardt score elevations curable by proton pump inhibitor (PPI) treatment. Endoscopic signs of reflux oesophagitis, mostly Los Angeles grade A/B, were seen in 37.5% (37/72) at the 2-year control.

Conclusions

In this multicentre retrospective analysis, a high initial success rate of POEM is followed by a midterm recurrence rate of 18%. Reflux oesophagitis, albeit mild, is frequent and should probably be treated by regular low-dose PPI therapy.

Was Sie hierzu wissen müssen

Es handelt sich bei der Achalasie um eine seltenere neuro-muskuläre Erkrankung unklarer Ätiologie mit vermutlich genetischem Hintergrund. Die genaue Ätiopathogenese der Achalasie ist weiterhin unklar, es lassen sich zuvorderst neuro-degenerative Veränderungen im Plexus myentericus des Oesophagus nachweisen, darüber hinaus gibt es Hinweise für eine (klinisch wohl irrelevante) systemische Manifestation der Erkrankung am gesamten GI-Trakt begleitet auch von Veränderungen im ZNS ^{(1, 2)}. Während früher über mögliche virale Infektionen als Ursache der Achalasie spekuliert wurde, konnten neuerdings Hinweis für einen genetischen Hintergrund der Erkrankung vorgelegt werden ^{(1, 2)}. Pathopysiologisch ist die Erkrankung durch eine fehlende Schluck-reflektorische Erschlaffung des unteren Oesophagussphinkters (UÖS) und eine Einschränkung der propulsiven Peristaltik des tubulären Oesophagus im glattmuskulären Anteil gekennzeichnet ⁽¹⁾. Ein kausaler Therapieansatz ist bisher nicht möglich, die überwiegende Mehrzahl der Therapieoptionen zielt auf eine Schwächung/Zerstörung des unteren Oesophagissphinkters um dessen fehlende Schluck-reflektorische Relaxation auszugleichen ^(1-3). Mittels der hochauflösenden Manometrie lassen sich gemäß Pandolfino et al. ⁽⁴⁾ drei Achalasie-Subtypen abgrenzen, wobei insbesondere der Typ III (früher als „vigorous achalasia“ bezeichnet) wohl am schlechtesten von sämtlich zur Verfügung stehenden Therapieverfahren profitiert. Die symptomatische Ausprägung der Achalasie lässt sich für Studienzwecke am besten mit dem Eckardt-Score quantifizieren ⁽¹⁾.

Bisher stehen daher ausschließlich nicht-kausale Symptom-orientierte Therapien zur Verfügung. In der Reihenfolge der Invasivität sind dies die Botulinus-Toxin (BTX)-Injektion (Eingriffsdauer um 10 Minuten, in Sedierung, Mortalität keine), die pneumatische Dilatation (PD; Eingriffsdauer um 15-20 Minuten, in Sedierung, Mortalität um 0.1 %) und die perorale endoskopische Myotomie (POEM; Eingriffsdauer um 90-120 Minuten, in Vollnarkose, Mortalität nicht genau anzugeben, ca. um 0.1%). Die operative Alternative ist die laparoskopische Kardiomyotomie (Eingriffsdauer um 120-240 Minuten, in Vollnarkose, Mortalität um 0.3 %). Bisher stehen daher ausschließlich nicht-kausale Symptom-orientierte Therapien zur Verfügung. In der Reihenfolge der Invasivität sind dies die Botulinus-Toxin (BTX)-Injektion (Eingriffsdauer um 10 Minuten, in Sedierung, Mortalität keine), die pneumatische Dilatation (PD; Eingriffsdauer um 15-20 Minuten, in Sedierung, Mortalität um 0.1 %) und die perorale endoskopische Myotomie (POEM; Eingriffsdauer um 90-120 Minuten, in Vollnarkose, Mortalität nicht genau anzugeben, ca. um 0.1%). Die operative Alternative ist die laparoskopische Kardiomyotomie (Eingriffsdauer um 120-240 Minuten, in Vollnarkose, Mortalität um 0.3 %). Während die BTX-Injektion bei einmaliger Anwendung (Ansprechrate um 80-90%) nur kurzfristige Symptomlinderung erbringt (um 4-6 Monate) und sich daher – bei wiederholter Anwendung – nur für Patienten mit begrenzter Lebenserwartung eignet, bietet die PD eine Symptombesserung über 5-10 Jahre in ca. 40-60% d.F. Hingegen liegen die 5-10 Jahres-Erfolgsraten der laparoskopischen Kardiomyotomie um 80 %, so dass dieses Verfahren v.a. für jüngere Patienten den Therapiestandard darstellt. Im randomisierten Vergleich über 2 Jahre waren jedoch Kardiomyotomie und PD gleich effektiv

Grundsätzlich führt Botulinus-Toxin zu einer Hemmung der Acetylcholin-Ausschüttung an der motorischen Endplatte und kann daher bei lokaler Applikation (z. B. unter endoskopischer Sicht in die Kardia) die muskuläre Funktion einschränken. Durch ein Neu-Aussprossen von intakten (nicht durch BTX geblockten) Neuronen kommt es nach einigen Monaten aber zu einer funktionell wirksamen Re-Innervation. So wurden nach einmaliger Applikation an der Kardia Effekte auf den UÖS von 4-6 Monaten beobachtet ⁽²⁾. Re-Injektionen sind möglich und in Einzelfällen (z. B. bei betagten Patienten) konnte eine mehrjährige Symptomenlinderung beobachtet werden ⁽²⁾. Nebenwirkungen sind nicht zu erwarten, das Therapieverfahren besitzt aber keine Zulassung für die Anwendung am Oesophagus.

Die pneumatische Dilatation (PD) führt zu einem Zerreißen der UÖS-Muskulatur mit i.d.R. lokaler Hämatombildung. Wesentliche Komplikation ist daher die Perforation, welche in einer Häufigkeit von 1-7 % beschrieben wird. Eine nennenswerte Mortalität ist heute aber nicht mehr zu beobachten. Eine post-interventionelle Symptomenbesserung (Eckardt-Score < 3) lässt sich in 80-95 % d.F. nachweisen ^{(1, 2)}. Die Rezidivrate ist aber hoch und liegt bei bis zu 40-60% binnen 5-10 Jahren ⁽¹⁾. Vor allem jüngere Patienten und solche mit einer ungenügenden Druckabsenkung am UÖS (Residual-Druck > 15 mm Hg) haben eine schlechtere Prognose ^{(1, 2)}. Re-Dilatationen sind möglich, so dass die Methode in der Vor-laparoskopischen Ära Therapie der Wahl war.

Die laparoskopische Kardiomyotomie führt gleichfalls zu einer, aber besser kontrollierten, Destruktion des UÖS, darüber hinaus erfolgt eine Längs-Myotomie im unteren Oesophagusdrittel. Der akute, symptomatische Benefit liegt bei meist > 90% (1). In Studien mit Langzeit-Nachbeobachtung werden Erfolgsraten um 70-80% nach 5 Jahren berichtet, insbesondere jüngere Patienten (< 40 J.) haben ein gutes Ergebnis. Im Rahmen einer prospektiv-randomisierten europäischen Multizenterstudie waren aber die Ergebnisse nach PD und nach Kardiomytomie nach 2 Jahren gleich (mit jeweils in 86% d.F. anhaltende Symptombesserung sowohl nach PD wie nach Operation) ⁽⁵⁾.

Bei der peroralen endoskopischen Myotomie (POEM) erfolgt eine Durchtrennung der Ringmuskulatur der Speiseröhre im mittleren und distalen Bereich auf ca. 8-11 cm Länge. Darüber hinaus erfolgt zudem i.d.R. auch eine Durchtrennung der Längsmuskulatur, zumindest im Bereich der Kardia. Bei der laparoskopischen Myotomie werden Längs- und Ringmuskulatur zumeist auf einer oesophagealen Länge um 8 cm durchtrennt, der Schnitt wird distal der Kardia um 3-4 cm Magenwärts erweitert, bei POEM meist um 2 cm Länge. Die lap. Myotomie wird in der Regel um eine 180- oder 360-Grad Fundoplikatio-Anlage ergänzt, dies ist bei POEM bisher kein Standard.

POEM wurde erstmals tierexperimentell durch Pasricha et al. beschrieben ⁽⁶⁾. Nach Verbreitung der Submukosa durch Injektion erfolgt eine Inzision der Mukosa und nachfolgende Tunnelung des submukosalen Raums längswärts nach distal mit dem Endoskop, bis knapp 2 cm distal der Kardia. Anschließend erfolgt eine Myotomie der Längsmuskulatur im Bereich der Kardia, bis ca. 1-2 cm aboral der Inzision im tubulären Oesophagus. Hieraus resultiert eine Myotomie-Länge von üblicherweise mind. 10 cm (meist um 11-12 cm), wobei Myotomie-Längen bis zu 25 cm beschrieben sind ⁽³⁾. Zum Abschluss wird die Inzisionstelle mit Klipps verschlossen. Der Eingriff erfolgt üblicherweise in Intubationsnarkose und statt Luft- wird CO2-Insufflation verwendet, um das Ausmaß des Pneumomediastinums zu verringern. In einer vergleichenden Studie zwischen POEM und lap. Kardiomyotomie fand sich radiologisch eine gleichartige Effektivität bezüglich funktioneller Parameter ⁽⁷⁾, so dass die fehlende konsequente Längsmyotomie bei der POEM-Prozedur zumindest kurzfristig nicht mit einer schwächeren Effektivität einhergeht. In einer ersten Studie von Inoue et al. ⁽⁸⁾ konnte bei 17 Patienten eine signifikante Reduktion des Dysphagie-Scores und des UÖS-Drucks dokumentiert werden. Ein subkutanes Emphysem wurde in der Mehrzahl der vorliegenden Studien (s. unten) in ca. 15% d.F. beschrieben, ein Kapnoperitoneum ist in der Hälfte der Fälle nachweisbar. Insgesamt wurde bei ca. 0.2% der Patienten eine relevante Mediastinitis dokumentiert (konserativ und mittels Drainagen beherrscht), eine Mortalität wurde bisher nicht berichtet ^{(2, 3)}. Eine Lernkurve für das Erreichen eines optimalen Ergebnisses existiert, es wird angenommen, dass nach 20 Eingriffen ausreichende Kompetenz erworben wird ⁽⁹⁾. Die Methode stellt das erste, inzwischen an Zentren weltweit wirklich etablierte Verfahren aus dem NOTES-Spektrum dar.

Die Akut-Erfolgsraten von POEM können durch eine Reduktion der klinischen Symptome (Reduktion des Eckardt-Score < 3 Punkte), eine Verminderung des Drucks am unteren Oesophagus-Sphinkter um > 50 % und eine Verbesserung der Kardiaweite bzw. der Retentionshöhe beim Röntgen-Oesophagus-Breischluck definiert werden. Die publizierten Ansprechraten liegen hier bei 80-100% während einer Nachbeobachtung um 3-12 Monate. Die Akut-Resultate der bisher in Volltext publizierten Studien zum POEM-Verfahren bei Achalasie zeigt nachfolgende Tabelle.

Daten zu einer längerfristigen Remission fehlen bisher. In einer aktuellen retrospektiven Analyse aus drei Zentren (Hamburg, Portland, Rom) wird die klinische Effektivität von POEM über eine Nachbeobachtung von im Mittel knapp 2,5 Jahren (24 – 41 Monate) bei 80 Patienten berichtet. Die Akut-Erfolgsrate lag bei 96%, während der über 2-jährigen Nachbeobachtung wurde ein Rezidiv bei 18% der Patienten dokumentiert. Darüber hinaus wurden klinische Refluxsymptome in ca. 1/3 d.F. beobachtet und eine Refluxoesophagitis wurde bei 37.5% der Patienten bei der 2-Jahreskontrolle detektiert, ein Patient entwickelte eine peptische Striktur. Die Effektivität von POEM scheint gut vergleichbar mit der lap. Kardiomyotomie, wegen der fehlenden Anti-Refluxplastik müssen aber post-interventionelle Refluxprobleme bedacht werden.

Die retrospektive Analyse der Studiendaten zu POEM bei Achalasie von Werner et al. ⁽¹⁰⁾ sind die ersten Daten mit einem methodisch sauberen Follow-up von über 1 Jahr. Die Resultate bestätigen, dass eine Lernkurve existiert (ca. die Hälfte aller Fälle mit Rezidiven fand sich bei den jeweils 10 ersten Fällen der beteiligten Zentren), die mittelfristige Ansprechrate um 80 % ist vergleichbar mit der Kardiomyotomie (und wohl auch der pneumatischen Dilatation) und ein klinisch-relevanter Reflux ist bei 1/3 der Patienten zu erwarten dies ist geringfügig höher als nach Kardiomyotomie oder PD). Der Reflux ist aber meist medikamentös zu beherrschen. Eine neue Barrett-Metaplasie wurde bei 2/80 Patienten histologisch (endoskopisch Ultra-kurzes Barrett-Segment bzw. nicht detektierbar) gesichert, ein Patient musste wegen einer peptischen Striktur bougiert werden. Somit ist entweder eine routinemäßige PPI-Medikation oder eine pH-Metrie nach POEM-Therapie wohl sinnvoll. Eine Sub-Analyse nach Prädiktoren für ein Ansprechen auf POEM zeigte das ältere Patienten und solche mit Reflux-Symptomen post-POEM ein günstigeres Outcome aufwiesen. Vielleicht schließt POEM hier die Lücke zwischen der Kardiomyotomie (bestes Ergebnis bei Patienten < 40 J.), der PD (bestes Ergebnis bei Patienten > 60 J.) bzw. der BTX-Therapie (optimal bei einer Lebenserwartung um 2-5 J.)? Die Zukunft der Achalasie-Therapie bleibt spannend.

Literatur

1. Eckardt AJ, Eckardt VF. Treatment and surveillance strategies in achalasia: an update. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 311-319.
2. Mueller M, Eckardt AJ, Wehrmann T. An endoscopic approach to achalasia. Wrld J Gastrointest Endosc 2013; 5:379-390.
3. Tantau M, Crisan D. Peroral endoscopic myotomy: Time to change our opinion regarding the treatment of achalasia ? Wrld J Gastrointest Endosc 2015; 7: 237-46.
4. Pandolfino JE, Kwiatek MA, Nealis T, Bulsiewicz W, Post J, Kahrilas PJ. Achalasia: a new clinically relevant classification by high-resolution manometry. Gastroenterology  2008; 135:1526-1533.
5. Boeckxstaens GE, Annese V, de Varannes SE et al. European Achalasia Trial Investigators. Pneumatic dilation versus laparoscopic Heller myotomy for idiopathic achalasia. N Engl J Med 2011; 364: 1807-1816.
6. Pasricha PJ, Hawari R,  Ahmed I et al. Submucosal endoscopic esophageal myotomy: a novel experimental approach for the treatment of achalasia. Endoscopy  2007; 39:761-764.
7. Teitelbaum EN, Rajeswaran S, Zhang R et al. Peroral oesophageal myotomy (POEM) and laparoscopic Heller myotomy prodruce a similar short-term anatomic and functional effect. Surgery 2013; 154: 893-897.
8. Inoue H, Minami H, Kobayashi Y et al. Peroral endoscopic myotomy (POEM) for esophageal achalasia. Endoscopy 2010; 42:265-271.
9. Kurian AA, Dunst CM, Sharata, A et al. Peroral endoscopic myotomy: defining the learning cirve. Gastrointest Endosc 2013; 77: 719-725.
10. Werner YB, Costamagna G, Swanstroem LL et al. Clinical response to peroral endoscopic myotomy in patients with idiopathic achalasia at a minimum follow-up of 2 years. Gut 2015; in press