Stuhltransplantation bei aktiver Colitis Ulcerosa?

Andreas Stallmach, Jena

Lancet 2017; 389: 1218–28

Background

The intestinal microbiota is implicated in the pathogenesis of ulcerative colitis. Faecal microbiota transplantation is a novel form of therapeutic microbial manipulation, but its efficacy in ulcerative colitis is uncertain. We aimed to establish the efficacy of intensive-dosing, multidonor, faecal microbiota transplantation in active ulcerative colitis.

Methods

We conducted a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial at three hospitals in Australia. We randomly allocated patients with active ulcerative colitis (Mayo score 4–10) in a 1:1 ratio, using a pre-established randomisation list, to either faecal microbiota transplantation or placebo colonoscopic infusion, followed by enemas 5 days per week for 8 weeks. Patients, treating clinicians, and other study staff were unaware of the assigned treatment. Faecal microbiota transplantation enemas were each derived from between three and seven unrelated donors. The primary outcome was steroid-free clinical remission with endoscopic remission or response (Mayo score ≤2, all subscores ≤1, and ≥1 point reduction in endoscopy subscore) at week 8. Analysis was by modified intention-to-treat and included all patients receiving one study dose. We performed 16S rRNA stool analysis to assess associated microbial changes. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01896635. The trial has ended; this report presents the final analysis.

Findings

From November, 2013, to May, 2015, 85 patients were enrolled to our trial, of whom 42 were randomly assigned faecal microbiota transplantation and 43 were allocated placebo. One patient assigned faecal microbiota transplantation and three allocated placebo did not receive study treatment and were excluded from the analysis. The primary outcome was achieved in 11 (27%) of 41 patients allocated faecal microbiota transplantation versus three (8%) of 40 who were assigned placebo (risk ratio 3·6, 95% CI 1·1–11·9; p=0·021). Adverse events were reported by 32 (78%) of 41 patients allocated faecal microbiota transplantation and 33 (83%) of 40 who were assigned placebo; most were self-limiting gastrointestinal complaints, with no significant difference in number or type of adverse events between treatment groups. Serious adverse events occurred in two patients assigned faecal microbiota transplantation and in one allocated placebo. Microbial diversity increased with and persisted after faecal microbiota transplantation. Several bacterial taxa were associated with clinical outcome; in particular, the presence of Fusobacterium spp was associated with lack of remission.

Interpretation

Intensive-dosing, multidonor, faecal microbiota transplantation induces clinical remission and endoscopic improvement in active ulcerative colitis and is associated with distinct microbial changes that relate to outcome. Faecal microbiota transplantation is, thus, a promising new therapeutic option for ulcerative colitis. Future work should focus on precisely defining the optimum treatment intensity and the role of donor–recipient matching based on microbial profiles.

Was Sie über dieses Paper wissen sollten

Störungen des intestinalen Mikroms  wurden in Zusammenhang mit der Pathogenese der Colitis ulcerosa gebracht. Bei der aktiven Colitis ulcerosa unterscheidet sich das Mikrobiom von dem gesunder und ist weniger divers ausgeprägt (1)(2)(3). Da ein Zusammenhang zwischen Variationsbreite des Donor-Mikrobioms und der Zahl der transferierten Phylotypen mit dem Therapieerfolg bei Colitis ulcerosa hergestellt wurde (4), benutzte diese Studie einen Multi-Donor-Ansatz . Ein intensiveres Protokoll mit einer höheren Frequenz der Transplantation (fäkaler Mikrobiom-Transfer, FMT) über eine längere Zeit, um den gewünschten Endpunkt bei Patienten mit Colitis ulcerosa zu erreichen. Jenseits der basierten Therapien bei Colitis ulcerosa stellt daher die Manipulation des Mikrobioms mittels FMT möglicherweise ein neues Therapieparadigma dar.

Aufbauend auf die Erfolge des fäkalem Mikrobiom Transfers (FMT) bei Patienten mit rezidivierender Clostridium difficile-Infektion (CDI) ist von verschiedenen unabhängigen Arbeitsgruppen der therapeutische Wert des FMT bei Patienten mit Colitis ulcerosa bestätigt worden. Hierzu sind im letzten halben Jahr fünf Meta-Analysen publiziert worden (5), (6), (7), (8), (9), die u. a. die vier kontrollierten Studien in dieser Indikation zusammen auswerten. In allen Meta-Analysen wird dabei ein signifikanter positiver Effekt des FMTs mit einer odds Ratio zwischen 2,89 – 3,67 angegeben; die NNT zum Erreichen einer Remission beträgt ca. 4 und liegt damit in der gleichen Größenordnung wie die der Biologikatherapie in kontrollierten Studien. Möglicherweise führt eine antibiotische Vorbehandlung zu einer höheren remissionsrate (54% vs. 25,1%) (6).

Wie soll ein FMT bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa durchgeführt werden? Ein standardisiertes Vorgehen zum FMT ist aus den verschiedenen Studien nicht abzuleiten. Die gewählten Ansätze sind heterogen und unterscheiden sich bzgl. Applikationsart (z. B. endoskopisch vs. Einläufe), in der Häufigkeit (von einmal bis zu 5mal pro Woche über 8 Wochen), der Vorbehandlung (mit oder ohne Antibiotika) oder dem eingesetzten Transplantat (von einem (selektionierten) Donor bis hin zum Multi-Donor-Ansatz). Die aktuell publizierte Studie von Paramsothy et al. basiert dabei auf einem Multidonor-Ansatz mit hoher Applikationsfrequenz (insgesamt 40mal). Aufgrund der erzielten Ergebnisse und auch aus theoretischen Überlegungen heraus, erscheint dieses Konzept sinnvoll und verfolgenswert.

Kann aufgrund dieser Daten der FMT zur routinemäßigen Behandlung der Colitis ulcerosa empfohlen werden? Nach dem aktuellen Verständnis des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wird ein FMT als eine medikamentöse Behandlung verstanden. Damit unterliegt die Aufbereitung und Applikation des Spenderstuhls dem Arzneimittelgesetz (§2 Abs. 1 Nr. 1 und Nr. 2A und §13 Abs. 2b des AMG). Die Herstellung und Durchführung unterliegen somit der Verantwortlichkeit des behandelnden und am Herstellungs- und Applikationsprozess persönlich beteiligten Arztes und das Verfahren muss bei den lokalen Gesundheitsbehörden angezeigt werden (10).

Wie wird sich der FMT zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen entwickeln? Die Fortschritte beim FMT bei Patienten mit rezidivierender CDI sind auch richtungsweisend für den FMT bei CED. So wird sich der FMT vom endoskopisch-gestützten FMT zur Einnahme von Kapseln mit eingefrorenem Mikrobiom entwickeln.  In einer herausragenden Arbeit konnte die Arbeitsgruppe um Stefan Schreiber nachweisen, dass nicht das komplette Mikrobiom übertragen werden muss, sondern ein wässriges Filtrat ohne Bakterien ausreicht, um bei Patienten mit rezidivierender CDI eine Heilung zu erreichen (11). Auch wird es Anstrengungen geben, dass Mikrobiom der Stuhlspender besser zu selektionieren, um bestimmte positive Taxa anzureichern und negative, wie z. B. Fusobacterium spp., zu reduzieren.  Wahrscheinlich wird sich ein rekombinantes, in vitro hergestelltes Präparat für diese Indikation etablieren.

Literatur

1. Nemoto H, Kataoka K, Ishikawa H, Ikata K, Arimochi H, Iwasaki T, Ohnishi Y, et al. Reduced diversity and imbalance of fecal microbiota in patients with ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2012;57:2955-2964.
2. Noor SO, Ridgway K, Scovell L, Kemsley EK, Lund EK, Jamieson C, Johnson IT, et al. Ulcerative colitis and irritable bowel patients exhibit distinct abnormalities of the gut microbiota. BMC Gastroenterol 2010;10:134.
3. Walujkar SA, Dhotre DP, Marathe NP, Lawate PS, Bharadwaj RS, Shouche YS. Characterization of bacterial community shift in human Ulcerative Colitis patients revealed by Illumina based 16S rRNA gene amplicon sequencing. Gut Pathog 2014;6:22.
4. Vermeire S, Joossens M, Verbeke K, Wang J, Machiels K, Sabino J, Ferrante M, et al. Donor Species Richness Determines Faecal Microbiota Transplantation Success in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2016;10:387-394.
5. Shi Y, Dong Y, Huang W, Zhu D, Mao H, Su P. Fecal Microbiota Transplantation for Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2016;11:e0157259.
6. Keshteli AH, Millan B, Madsen KL. Pretreatment with antibiotics may enhance the efficacy of fecal microbiota transplantation in ulcerative colitis: a meta-analysis. Mucosal Immunol 2017;10:565-566.
7. Paramsothy S, Paramsothy R, Rubin DT, Kamm MA, Kaakoush NO, Mitchell HM, Castano-Rodriguez N. Faecal Microbiota Transplantation for Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. J Crohns Colitis 2017;11:1180-1199.
8. Costello SP, Soo W, Bryant RV, Jairath V, Hart AL, Andrews JM. Systematic review with meta-analysis: faecal microbiota transplantation for the induction of remission for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2017;46:213-224.
9. Narula N, Kassam Z, Yuan Y, Colombel JF, Ponsioen C, Reinisch W, Moayyedi P. Systematic Review and Meta-analysis: Fecal Microbiota Transplantation for Treatment of Active Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis 2017;23:1702-1709.
10. Rosien U. Fäkaler Mikrobiomtransfer zur Behandlung rezidivierender Infektionen mit Clostridium difficile. Arzneiverordnung in der Praxis (AVP) 2016;43:30-33.
11. Ott SJ, Waetzig GH, Rehman A, Moltzau-Anderson J, Bharti R, Grasis JA, Cassidy L, et al. Efficacy of Sterile Fecal Filtrate Transfer for Treating Patients With Clostridium difficile Infection. Gastroenterology 2017;152:799-811.