PPI, Aspirin und Prävention von Barrett-Neoplasien – Wie behandeln wir jetzt unsere Barrett-Patienten?

Thomas Rösch, Hamburg

Lancet 2018; 392: 400–08 Lancet 2018; 392: 400–08

Background

Oesophageal adenocarcinoma is the sixth most common cause of cancer death worldwide and Barrett’s oesophagus is the biggest risk factor. We aimed to evaluate the efficacy of high-dose esomeprazole proton-pump inhibitor (PPI) and aspirin for improving outcomes in patients with Barrett’s oesophagus.

Methods

The Aspirin and Esomeprazole Chemoprevention in Barrett’s metaplasia trial had a 2 × 2 factorial design and was done at 84 centres in the UK and one in Canada. Patients with Barrett’s oesophagus of 1 cm or more were randomised 1:1:1:1 using a computer-generated schedule held in a central trials unit to receive high-dose (40 mg twice-daily) or low-dose (20 mg once-daily) PPI, with or without aspirin (300 mg per day in the UK, 325 mg per day in Canada) for at least 8 years, in an unblinded manner. Reporting pathologists were masked to treatment allocation. The primary composite endpoint was time to all-cause mortality, oesophageal adenocarcinoma, or high-grade dysplasia, which was analysed with accelerated failure time modelling adjusted for minimisation factors (age, Barrett’s oesophagus length, intestinal metaplasia) in all patients in the intention-to-treat population. This trial is registered with EudraCT, number 2004-003836-77.

Findings

Between March 10, 2005 and March 1, 2009, 2557 patients were recruited. 705 patients were assigned to low-dose PPI and no aspirin, 704 to high-dose PPI and no aspirin, 571 to low-dose PPI and aspirin, and 577 to high-dose PPI and aspirin. Median follow-up and treatment duration was 8·9 years (IQR 8·2–9·8), and we collected 20 095 follow-up years and 99.9% of planned data. 313 primary events occurred. High-dose PPI (139 events in 1270 patients) was superior to low-dose PPI (174 events in 1265 patients; time ratio [TR] 1·27, 95% CI 1·01–1·58, p=0·038). Aspirin (127 events in 1138 patients) was not significantly better than no aspirin (154 events in 1142 patients; TR 1·24, 0·98–1·57, p=0·068). If patients using non-steroidal anti-inflammatory drugs were censored at the time of first use, aspirin was significantly better than no aspirin (TR 1·29, 1·01–1·66, p=0·043; n=2236). Combining high-dose PPI with aspirin had the strongest effect compared with low-dose PPI without aspirin (TR 1·59, 1·14–2·23, p=0·0068). The numbers needed to treat were 34 for PPI and 43 for aspirin. Only 28 (1%) participants reported study-treatment-related serious adverse events.

Interpretation

High-dose PPI and aspirin chemoprevention therapy, especially in combination, significantly and safely improved outcomes in patients with Barrett’s oesophagus.

Was Sie über diese Studie wissen sollten

Fast jeder verschreibt seinen Barrett-Patienten (zumindest) niedrig dosierte PPI, auch wenn sie keinerlei Refluxsymptomatik haben – ist das eigentlich gerechtfertigt? Die sog. AspECT-Studie versucht hier nun eine Antwort zu geben, ein Versuch, der nicht hoch genug zu loben ist¹. Daß klinische Forscher sich der Mühsal unterziehen, mit altbekannten Medikamenten eine „langweilige“ klinische Studie dieser Größenordnung durchzuführen, kann nur vorbehaltlos unterstützt werden und sollte vielen Ländern als Beispiel der Forschungsförderung dienen, wo der Fokus auf Grundlagen- und sog. translationale Forschung gelegt wird. Ist es trotzdem erlaubt, den Schlussfolgerungen der Studie nicht zuzustimmen? Die Autoren des begleitenden kurzen Editorials bleiben ebenfalls zurückhaltend².

Die Ergebnisse zeigen einen gerade eben signifkanten Überlebensvorteil der Hochdosis-PPI-Therapie (40 mg; p=0.04), der sich durch Zugabe von ASS in einer Dosis um 300 mg tgl. noch etwas erhöhte (p=0.007). So weit, so gut. Doch lag dieser Überlebensvorteil vermutlich nicht an der Krebsprävention, sondern wohl an anderen Faktoren. In einer sehr sorgfältigen Literaturübersicht^3,4, konnten die Autoren keinen konsistenten präventiven Effekt von PPI oder (niedrig dosiertem) Aspirin finden. Es muß auch gesagt werden, daß die Gruppe mitten in der Studie aufgrund geänderter Datenlage die Fallzahlannahmen änderte, und zwar von ursprünglich 5000 auf etwa 2500, dafür mit einem längeren Follow-up (intendierte 10 anstatt 5 Jahre), was durchaus diskutiert werden kann.

Nichtsdestotrotz war nur ein signifikanter Präventionseffekt auf das Gesamtüberleben, nicht auf die Karzinomentwicklung zu sehen, und auch nicht auf die Karzinomsterblichkeit. Das hat mit Definitionsfragen des Studien-Endpunkts zu tun, wie die Daten aus dem Paper und die Zusatzdaten online zeigen:

Weiterhin scheinen weniger Fälle von hochgradiger Dysplasie (HGIN) in der Hochdosis-PPI-Gruppe vorzukommen, ebenso in der ASS-Gruppe; nur letzterer Unterschied war fast signifikant (p=0.053). Hier könnte spekuliert werden, daß bereits initial durch eine höhere Rate an niedrig-gradiger Dysplasie (LGIN) in dieser Gruppe das Risiko (einer Progression zu HGIN) erhöht war. Andererseits heißt nicht signifikant nun einmal nicht signifikant, und numerische „Trends“ sollten nicht zu Spekulationen über mögliche Unterschiede verleiten. Zum anderen ist hier zu sagen, daß nur Fälle von Karzinome und HGIN durch histopatholo­gische Experten nachbefundet wurden, und nicht Fälle mit LGIN. Wir wissen aber aus anderen Studien ganz gut, daß die Mehrzahl der LGIN-Diagnosen einer Zweitbefundung nicht standhält^5-7.

Was ist nun mit der Mortalität? Im Vergleich der Gesamt- mit der spezifischen Mortalität (karzinombedingt), hatte die Hochdosis-PPI-Prävention einen signifikanten Effekt nur auf das Gesamtüberleben. Wenn man hiervon die spezifische Mortalität abzieht, bleiben für die “restliche”, nicht-karzinombedingte Mortalität Raten von 5.6% (71/1270) versus 7.4% (93/1265) für die Hoch- gegenüber der Niedrigdosis-Therapie mit PPI. Leider erfahren wir nicht, ob auch dieser Unterschied signifikant war oder nicht. Die letztendliche Antwort bleibt also offen und das Feld ist offen für erfahrene klinische Statistiker.

Als Schlussfolgerung aus dieser lesenswerten großen Studie bleibt uns, daß bei Barrett-Patienten PPI 40 mg plus ASS 300 mg einen positiven Effekt aufs Gesamtüberleben hat, was aber vermutlich nichts oder wenig mit einem karzinompräventiven Effekt zu tun hat. Ob es jemals eine weitere und dann noch größere Studie geben wird, die diese Frage beantworten kann, ist fraglich. Eine generelle Empfehlung von PPI plus ASS in den angegebenen Dosen zur Karzinomprävention bei Barrett-Patienten kann aber nicht ausgesprochen werden.

Literatur

1. Jankowski JAZ, de Caestecker J, Love SB, et al. Esomeprazole and aspirin in Barrett’s oesophagus (AspECT): a randomised factorial trial. Lancet 2018;392:400-8.
2. Hvid-Jensen F, Drewes AM. Should aspirin and PPIs be recommended for patients with Barrett’s oesophagus? Lancet 2018;392:362-4.
3. Bennett C, Moayyedi P, Corley DA, et al. BOB CAT: A Large-Scale Review and Delphi Consensus for Management of Barrett’s Esophagus With No Dysplasia, Indefinite for, or Low-Grade Dysplasia. The American journal of gastroenterology 2015;110:662-82; quiz 83.
4. Bennett C, Moayyedi P, Corley DA, et al. Addendum: BOB CAT: A Large-Scale Review and Delphi Consensus for Management of Barrett’s Esophagus With No Dysplasia, Indefinite for, or Low-Grade Dysplasia. The American journal of gastroenterology 2015;110:943.
5. Duits LC, van der Wel MJ, Cotton CC, et al. Patients With Barrett’s Esophagus and Confirmed Persistent Low-Grade Dysplasia Are at Increased Risk for Progression to Neoplasia. Gastroenterology 2017;152:993-1001.e1.
6. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, et al. Barrett’s oesophagus patients with low-grade dysplasia can be accurately risk-stratified after histological review by an expert pathology panel. Gut 2015;64:700-6.
7. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, et al. Low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus: overdiagnosed and underestimated. The American journal of gastroenterology 2010;105:1523-30.