PPI für Intensivpatienten – kein Benefit?

Thomas Rösch, Hamburg

NEJM 2018; 379: 2199-2208

ORIGINAL ARTICLE Pantoprazole in Patients at Risk for Gastrointestinal Bleeding in the ICU Original Investigation Population-Based Colonoscopy Screening for Colorectal Cancer A Randomized Clinical Trial

M. Krag, S. Marker, A. Perner, J. Wetterslev, M.P. Wise, J.C. Schefold, F. Keus, A.B. Guttormsen, S. Bendel, M. Borthwick, T. Lange, B.S. Rasmussen, M. Siegemund, H. Bundgaard, T- Elkmann, J.V. Jensen, R.D. Nielsen, L. Liboriussen, M-H. Bestle, J.M. Elkjaer, D.F. Palmqvist, M. Bäcklund, J.H. Laake, P.M. Bådstøløkken, J. Grönlund, O. Breum, A. Walli, R. Winding, S. Iversen, I.-L. Jarnvig, J.O. White, B. Brand, M.B. Madsen, L. Quist, K.J. Thornberg, A. Møller, J. Wiis, A. Granholm, C.T. Anthon, T.S. Meyhoff, P.B. Hjortrup, S.R. Aagaard, J.B. Andreasen, C.A. Sørensen, P. Haure, J. Hauge, A. Hollinger, J. Scheuzger, D. Tuchscherer, T. Vuilliomenet, J. Takala, S.M. Jakob, M.L. Vang, K.B. Paelestik, K.L.D. Andersen, I.C.C. van der Horst, W. Diepernik, J. Fjølner, C.K.W. Kjer, C. Sølling, J. Karttunen, M.P.G. Morgan, B. Sjøbø, J. Engstrøm, B. Agerholm-Larsen, and M.H. Møller, for the SUP-ICU trial group*

BACKGROUND

Prophylaxis for gastrointestinal stress ulceration is frequently given to patients in the intensive care unit (ICU), but its risks and benefits are unclear.

METHODS

In this European, multicenter, parallel-group, blinded trial, we randomly assigned adults who had been admitted to the ICU for an acute condition (i.e., an unplanned admission) and who were at risk for gastrointestinal bleeding to receive 40 mg of intravenous pantoprazole (a proton-pump inhibitor) or placebo daily during the ICU stay. The primary outcome was death by 90 days after randomization.

RESULTS

A total of 3298 patients were enrolled; 1645 were randomly assigned to the pantoprazole group and 1653 to the placebo group. Data on the primary outcome were available for 3282 patients (99.5%). At 90 days, 510 patients (31.1%) in the pantoprazole group and 499 (30.4%) in the placebo group had died (relative risk, 1.02; 95% confidence interval [CI], 0.91 to 1.13; P = 0.76). During the ICU stay, at least one clinically important event (a composite of clinically important gastrointestinal bleeding, pneumonia, Clostridium difficile infection, or myocardial ischemia) had occurred in 21.9% of patients assigned to pantoprazole and 22.6% of those assigned to placebo (relative risk, 0.96; 95% CI, 0.83 to 1.11). In the pantoprazole group, 2.5% of patients had clinically important gastrointestinal bleeding, as compared with 4.2% in the placebo group. The number of patients with infections or serious adverse reactions and the percentage of days alive without life support within 90 days were similar in the two groups.

CONCLUSIONS

Among adult patients in the ICU who were at risk for gastrointestinal bleeding, mortality at 90 days and the number of clinically important events were similar in those assigned to pantoprazole and those assigned to placebo. (Funded by Innovation Fund Denmark and others; SUP-ICU ClinicalTrials.gov number, NCT02467621.)

Study Bullet points

PPIs werden weitgehend routinemäßig auf Intensivstationen zur Blutungsprävention verwendet, zumindest bei Risikopatienten – ist das gerechtfertigt? Daten aus randomisierten Studien über PPI und H2-Blocker (die allerdings meist geringe Fallzahlen zwischen 60 und 200 einschlossen) wurden in einigen Metaanalysen zusammengefasst. Die neueren Metaanalysen waren allerdings nicht eindeutig bezüglich wichtiger Outcomes wie zum Beispiel Überleben^1-3.

Diese sehr große und deswegen lobenswert randomisierte multizentrische Studie schloss fast 3300 Patienten ein. Sie zeigte keinen Überlebensvorteil oder auch verbesserten Gesamt Outcome im Hinblick auf wichtige klinische Vorkommnisse (clinically important events). Wohlgemerkt wurde nicht jeder Patient eingeschlossen, sondern nur Patienten mit erhöhtem Risiko, wie zum Beispiel Schock, Antikoagulantien- Therapie, Nierenersatztherapie, Beatmung (mehr als 24 Stunden), Lebererkrankungen und Koagulopathie. Trotzdem war der Haupt Outcome, nämlich Mortalität nach 90 Tagen, gut 30% in beiden Gruppen und deshalb in keiner Weise unterschiedlich.

Andererseits irgendwelche Vorteile durch die PPI-Therapie? Die Rate der GI-Blutungen wurde substanziell reduziert, nämlich von 4,2% auf 2,5%. Aus grundsätzlichen statistischen Erwägungen wurde für diesen wie auch für die anderen sekundären Outcomes keine Signifikanz berechnet. Trotzdem könnte angenommen warden, dass bei dieser hohen Fallzahl ein signifikanter Unterschied vorgelegen haben könnte (das relative Risiko betrug 0,6, 0,41-0,87).

Nebenwirkungen, der Vollständigkeit halber, traten ebenfalls nicht unterschiedlich häufig auf. Dies betraf alle Infektionen (um die 17% in beiden Gruppen), einschließlich Pneumonie (16,2% und Clostridium difficile-Enterocolitis (1.2-1.5%).

Was folgern wir daraus? Insgesamt besteht keine Notwendigkeit für einen routinemäßigen Einsatz der PPI auf Intensivstation, vermutlich gar keine, wenn man nur auf das Überleben schaut. Was die möglichen (positiven) Konsequenzen sein könnten, die Blutungsrate um 40% zu reduzieren (was wahrscheinlich signifikant ist), sollte aber weiter diskutiert werden.

References

1. Alhazzani W, Alshamsi F, Belley-Cote E, et al. Efficacy and safety of stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a network meta-analysis of randomized trials. Intensive care medicine 2018;44:1-11.
2. Marker S, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis versus placebo or no prophylaxis in adult hospitalised acutely ill patients-protocol for a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Systematic reviews 2017;6:118.
3. Alshamsi F, Belley-Cote E, Cook D, et al. Efficacy and safety of proton pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Critical care (London, England) 2016;20:120.